| 20:12 Uhr

Dickes Rätsel: Warum wird die Maus zum Moppel?

Sie sind eines der größten Rätsel der modernen Genetik - doch eher unscheinbar im Wuchs. Gut zehn Zentimeter lang sind die Labormäuse des Max-Planck-Instituts für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg, deren Stoffwechsel der kanadische Professor für Molekularbiologe, Andrew Pospisilik, untersucht Von SZ-Redakteur Peter Bylda

Sie sind eines der größten Rätsel der modernen Genetik - doch eher unscheinbar im Wuchs. Gut zehn Zentimeter lang sind die Labormäuse des Max-Planck-Instituts für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg, deren Stoffwechsel der kanadische Professor für Molekularbiologe, Andrew Pospisilik, untersucht. Auf den ersten Blick unterscheiden sich die Tiere nicht von anderen Labormäusen anderer Forschungsinstitute - bei genauem Hinsehen fällt dann aber auf, dass eine Reihe von ihnen ungewöhnlich fett ist. Doch genau das ist unmöglich. Oder sollte es zumindest sein. Denn diese Mäuse sind Klone, genetisch völlig identisch. Jede Zelle jedes Organs jeder Maus enthält dasselbe Erbgut - also müssten alle Mäuse bei identischer Ernähung gleich aussehen. Doch ganz offensichtlich ist das nicht der Fall. Aus der Welt der Maus in die des Menschen übertragen entspräche das eineiigen Zwillingen, von denen einer 75, der andere 110 Kilogramm wiegt, so der kanadische Forscher. Wie kann das sein?


Eine Antwort auf diese Frage wird von der jüngsten Disziplin der Lebenswissenschaften erwartet: der Epigenetik. Der Begriff entstand in den vierziger Jahren des 20. Jahrhunderts aus der Zusammenziehung von "Genetik" und der griechischen Vorsilbe "epi" ("nachher"/"zusätzlich"). Die Epigenetik befasst sich mit einem hochkomplexen Regelmechanismus unserer Körperzellen, der die Aktivität unserer Gene steuert. Er sorgt unter anderem dafür, dass in jeder Zelle nur der Teil der Erbinformation aktiv ist, der für ihre jeweilige Funktion notwendig ist. Der Rest wird abgeschaltet. Epigenetische Regler steuern beim Embryo die Entwicklung der Stammzellen zu den über 200 Arten von Körperzellen. Beim Erwachsenen steuern sie den Stoffwechsel, können Krankheiten sowohl verhindern als auch entstehen lassen - und sorgen dafür, dass ein Teil der Freiburger Klonmäuse fett wird und der Rest nicht.

Die Ursache dieses Ungleichgewichts wollen die Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts im neuen Forschungsprojekt DEEP ("Deutsches Epigenom Programm") herausfinden. Sie hoffen, dass die dabei gewonnenen Erkenntnisse bei der Behandlung krankhaften Übergewichts (Adipositas) beim Menschen helfen werden. DEEP ist ein bundesweites Netzwerk mit 17 Instituten. Die Bundesregierung finanziert es mit 16 Millionen Euro. Seine Zentrale sitzt an der Universität des Saarlands, sein Leiter ist der Saarbrücker Genetiker Professor Jörn Walter.



Im vergangenen Jahrhundert war die Epigenetik nur in der Fachwelt ein Begriff. Doch dort wurde sie häufig als esoterische Spinnerei abgetan. Die überwiegende Mehrheit der Forscher war überzeugt, alle Macht in den Körperzellen gehe von den Genen aus. Doch heute ist klar, dass in den mehr als 22 000 menschlichen Genen zwar der gesamte Bauplan eines Lebewesens festgelegt ist, dass es in den Zellen aber eine zusätzliche Steuerung gibt, die entscheidet, wie die Daten dieses Bauplans verarbeitet werden. "Die Genetik bestimmt unsere Anlagen - die Epigenetik ihre Ausprägungen", so Walter. Der genetische Code der Zelle entspricht vereinfacht dem Betriebssystem eines Computers, das festlegt, was der Rechner theoretisch kann. Was er in der Praxis tut, entscheiden Anwendungsprogramme, die Funktionen des Betriebssystems nutzen. Die epigenetische Steuerung der Zellen ist jedoch viel komplexer als ein Computerprogramm. Sie ändert sich zudem ständig - und dabei spielen auch Umwelteinflüsse, wie zum Beispiel Ernährung und Stress, eine Rolle. Diese Effekte untersucht die Epigenetik.

In dem auf fünf Jahre angelegten DEEP-Projekt, das wiederum Teil einer weltweiten Forschungsinitiative (IHEC) ist, suchen 50 Wissenschaftler die Auslöser großer Zivilisationsleiden unserer Zeit, so Walter. Dabei steht zu Beginn jede Menge Kärrnerarbeit an, denn in der Epigenetik mangelt es an Grundlagenwissen. Es fehlen Daten zu vielen epigentischen Veränderungen im Zellkern.

Der Genetik im ausgehenden 20. Jahrhundert genügte für ihre Forschung eine Analyse des Erbguts einer einzigen Zelle. Die Epigenetiker des 21. Jahrhunderts haben es schwerer. Sie müssen viele Zelltypen in unterschiedlichen Stadien ihres Lebens untersuchen. "Wir brauchen bis zu zehn Analysen eines Zelltyps, allein um herauszufinden, was eine gesunde Zelle von einer kranken, eine dicke von einer dünnen, eine alte von einer jungen unterscheidet", erklärt Jörn Walter.

Die Epigenetik produziert dabei Datenmengen, die noch vor Kurzem nicht beherrschbar gewesen wären. Bei der Untersuchung eines einzigen Zelltyps fallen bis zu 50 Terabyte Daten an. Das entspricht dem Inhalt 25 sehr großer PC-Festplatten. 70 solcher Analysen menschlicher Zellen sind bei DEEP in den nächsten fünf Jahren geplant. Könnte man die dafür nötigen Datenträger stapeln, ergäbe das einen Turm von über 50 Metern Höhe. Experten der Saarbrücker Bioinformatik entwickeln eigens Algorithmen, damit die Forscher die epigentische Essenz aus den riesigen Datensätzen herausdestillieren können.

Nachdem sie jahrelang belächelt wurde, wird die Epigenetik heute gern als Hoffnungsträger der Medizin beschrieben. Eine Rolle, die Jörn Walter nicht behagt. "Wir wissen bisher einfach noch nicht genug. In fünf Jahren sehen wir, was möglich ist." Dass die Erwartungen, die in DEEP gesetzt werden, hoch sind, liegt aber auch an der zentralen Aufgabe, die sich die Forscher gestellt haben. Sie wollen die Ursachen des wichtigsten Zivilisationsleidens unserer Zeit erforschen - des krankhaften Übergewichts (Adipositas). Mehr als Hälfte der Deutschen und über 15 Prozent der Kinder sind zu dick, bei gut einem Drittel gilt das Übergewicht als krankhaft. Es kann zu Diabetes führen, einer Krankheit, die das Gesundheitssystem in Europa bedroht. 35 Millionen Patienten zählt die OECD heute, 90 Milliarden Euro jährlich kostet ihre Behandlung. 2030 sollen es 43 Millionen Patienten sein.

Die Erklärung, warum es heute so viele übergewichtige Menschen gibt, scheint auf der Hand zu liegen. Unsere Lebens- und Ernährungsgewohnheiten passen nicht mehr zum Lebensstil, für den uns unsere genetische Entwicklung optimiert hat. Wir bewegen uns zu wenig und essen zu viel. Und weil wir gegen unsere Natur leben, werden wir immer dicker. "Doch tatsächlich haben uns allein genetische Analysen bislang wenige Antworten gegeben, warum Menschen beim heutigen Lebensstil krankhaftes Übergewicht entwickeln", so Walter. Wie das fatale Zusammenspiel der genetischen und der Umweltfaktoren wirklich aussieht, will nun die Epigenetik ergründen und so den vielen frustrierten Freizeitsportlern helfen, die sich heute nach der Methode "Mehr Sport, gesündere Ernährung" vergeblich quälen, ihr Übergewicht wegzutrainieren, und Diätfanatikern, die jeden Tag aufs Neue auf ihrer Waage verzweifeln.

Möglicherweise liegen die Ursachen ihrer Gewichtsprobleme nicht nur in ihrem Lebenswandel begründet, sondern auch in dem ihrer Eltern, vielleicht sogar ihrer Groß- oder Urgroßeltern. Die Forscher des DEEP-Netzwerks gehen unter anderem der Frage nach, ob epigenetische Veränderungen im Mutterleib Kinder mit erhöhtem Adipositas-Risiko zur Welt kommen lassen. Es gebe erste Hinweise, dass der Ursprung vieler Gesundheitsprobleme der Jugend von heute in den frühen Entwicklungsstadien des Embryos kurz nach der Befruchtung liegen könnte, so Walter.

Eine offene Frage ist bisher, ob epigenetische Veränderungen über Generationen weitergegeben werden können. "Die Dicken von heute könnten auch die epigenetische Antwort auf Hungersnöte vor zwei oder drei Generationen sein", fasst Jörn Walter eine Überlegung zusammen. Die Steuerungsequenzen ihrer Gene wären dann in einem Zustand blockiert, der vor 150 Jahren Sinn hatte, heute aber gefährlich ist. Das könnte zu völlig neuen Behandlungskonzepten der krankhaften Fettsucht führen.

Anlass für Menschen, die mit ihrem Übergewicht hadern, nun in Fatalismus zu verfallen, bieten solche Überlegungen allerdings nicht, beruhigt Jörn Walter. Ebenso, wie vor 30 Jahren die Annahme falsch gewesen sei, unser Schicksal sei allein in unseren Genen festgeschrieben, sei es heute übertrieben, die epigenetischen Regler des Erbguts als allmächtig zu betrachten. "Ich bleibe der Herr meines Schicksals. Informationen der Epigenetik können künftig aber wahrscheinlich wichtige Ratschläge geben, wie wir Krankheiten vorbeugen können." Bei den Freiburger Klon-Mäusen, die den DEEP-Wissenschaftlern bislang so große Rätsel aufgeben, wird übrigens auch nur ein Drittel der Tiere fett, der Rest hat ein völliges normales Gewicht. "Die Dicken von heute könnten die epigenetische Antwort auf Hungersnöte vor zwei

oder drei Generationen sein."

Professor

Jörn Walter

Stichwort

Könnte man das Erbgut einer Körperzelle zu einem Faden ausrollen, wäre er 1,8 Meter lang, aber nur 0,00001 Millimeter (zehn Nanometer) dünn. Tatsächlich ist das Erbmaterial im Zellkern extrem kompakt zu einem Knäuel von 0,01 Millimeter Durchmesser gewickelt. Chromatin nennen Genetiker diese Packung von Erbinformation und speziellen Gerüststoffen (Histonen). Damit eine einzelne Geninformation zur Herstellung von Eiweißen (Proteinen) genutzt werden kann, muss das Chromatin an dieser Stelle geöffnet und das Gen aktiviert werden. Maskierungen, die auf den Genen oder im Verpackungsgerüst sitzen, steuern dabei, ob und wie die Gendaten verarbeitet werden. Sie können die Verarbeitung genetischer Informationen verhindern, aber auch verstärken. Die Gen-Steuerung kann ebenfalls bewirken, dass diese Daten nur teilweise verarbeitet werden. Da die nach den Bauplänen der Gene in der Zelle produzierten Substanzen wiederum auf die Maskierung ihrer Gene zurückwirken, entsteht ein extrem komplexes Netzwerk, in dem alle Partner miteinander in Wechselwirkung stehen. byl

Hintergrund

Jede Körperzelle enthält im Kern auf einem fadenförmiges Molekül, der DNS, den gesamten Bauplan eines Menschen mit seinen über 22 000 Genen. In spezialisierten Körperzellen ist jedoch niemals das komplette Erbgut aktiv. Je nach der Aufgabe, die sie zu erfüllen haben, wird der Teil der Information, der für ihre Funktion keine Rolle spielt, abgeschaltet. Das geschieht, indem ein Gen ganz oder teilweise unter einer biochemischen Isolierschicht verborgen wird. Die Genetiker sprechen von einer Maskierung. Außer solchen funktionellen Einschränkungen gibt es Maskierungen, die von Umwelteinflüssen, der Ernährung, aber auch von Stress beeinflusst werden und möglicherweise sogar vererbt werden können. Die Verteilung der Maskierungen auf der Erbsubstanz macht aus dem Genom, dem Gesamtdatensatz eines Menschen, der für alle Körperzellen gleich ist, schließlich das für jeden Zelltyp individuelle Epigenom. Diese Veränderungen im "Kleingedruckten" der Erbsubstanz sind der Schlüssel zum Verständnis vieler Krankheiten. Mit ihnen befasst sich die Epigenetik. byl